癌症是严重威胁人们生活质量和生命安全的重大疾病之一。近年来，随着药物发现的手段不断进步，科学家发现并设计了许多临床疗效好并且毒副作用小的新型候选分子，为肿瘤患者带来了治疗的新希望。
AACR会议是全球规模最大的癌症研究会议之一，汇聚了来自世界各地的肿瘤学研究与临床进展。年AACR会议于4月8日至4月13日在线上正式召开。
关于小分子抗肿瘤治疗，有哪些新分子已经取得了重大进展？本文做了下面梳理
1、CFT（BRD9蛋白降解剂）
CFT是具有口服活性的BRD9蛋白降解剂，该分子的抑制活性水平达到纳摩尔(DC50=3nM)。该药物已被FDA授予治疗滑膜肉瘤的孤儿药资格。
CFT正在准备进入临床I期研究阶段，适应症为滑膜肉瘤(属于一种恶性程度很高的软组织肉瘤)。此外，CFT还可以用于依赖BRD9的相关疾病如其他实体瘤的治疗研究。
图1.CFT的化学结构[1]
2、CFT(IKZF1/3蛋白降解剂)
CFT是一款口服有效的选择性IKZF1/3蛋白降解剂，该分子的抑制活性水平达到皮摩尔。该药物被FDA授予治疗多发性骨髓瘤的孤儿药资格。
CFT目前正处于临床I/II期研究阶段，适应症为复发/难治性多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。另外，CFT还可以用于IKZF1/3蛋白介导的相关疾病的治疗研究。
图2.CFT的化学结构[2]
3、EZM(SETD2抑制剂)
EZM是一种具有口服活性的SETD2组蛋白甲基转移酶(HMT)抑制剂。该药物被FDA授予治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的快速通道资格。
正在准备进入临床I期研究阶段，适应症为复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。此外，EZM还可以用于复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗研究。
图3.EZM的化学结构[3]
4、GDC-(KRASG12C抑制剂)
GDC-是一款口服有效的KRASG12C共价抑制剂，GDC-通过与失活状态的KRASG12C结合，将KRAS锁定在失活状态。该分子的细胞抑制活性水平达到皮摩尔级别。
目前正处于临床I期研究阶段，适应症为非小细胞肺癌和结直肠癌(KRAS突变型肺癌耐药性探索，从想法到结论需要几步？)。此外，GDC-还可以用于KRASG12C突变介导的进展性实体瘤的治疗研究。
图4.GDC-的化学结构[4]
5、MRTX(SOS-1抑制剂)
MRTX是一款有效的SOS1抑制剂，该分子通过抑制SOS1，可以让KRAS更长时间处于失活状态。目前正处于支持IND申请的临床前研究阶段，适应症为KRAS突变驱动的癌症。此外，MRTX主要用于治疗对KRAS活性的抑制有反应的疾病(特别是癌症)的联合用药研究。
图5.MRTX的化学结构[5]
6、FHD-(BAF抑制剂)
FHD-是一款新型的ATP酶抑制剂(一种口服有效的BAF复合物抑制剂)，目前正处于临床I期研究阶段，适应症为葡萄膜黑素瘤(成人中常见的一种眼内原发性恶性肿瘤，目前缺乏有效的治疗手段)。此外，FHD-还可以用于BAF相关疾病如急性髓系白血病的研究。
图6.FHD-的化学结构[6]
7、ABBV-CLS-(PTRN2/PTPN1抑制剂)
ABBV-CLS-是一种蛋白酪氨酸磷酸酶非受体类型2(PTPN2)和蛋白酪氨酸磷酸酶非受体类型1(PTPN1)抑制剂。该分子的抑制活性水平达到亚纳摩尔。目前正处于临床I期研究阶段，适应症为实体瘤。另外，ABBV-CLS-还可以用于PTPN2/PTPN1相关疾病例如代谢疾病的治疗研究。
图7.ABBV-CLS-的化学结构[7]
8、BAY(分子胶)
BAY是一款分子胶(干货丨药界新宠——LYTAC与靶向蛋白降解技术)，可以有效诱导磷酸二酯酶3(PDE3)和Schlafen家族成员12(SLFN12)复合物形成。
BAY目前正处于临床I期研究阶段，适应症为转移性黑色素瘤。此外，BAY还可以用于包括胶质母细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、肉瘤或血癌(如急性髓系白血病)的治疗研究。
图8.BAY的化学结构[8]
9、NPX(HSF1抑制剂)
NPX是一款新型口服有效的热休克因子1(HSF1)抑制剂。目前正处于临床I期研究招募阶段，适应症为癌症。此外，NPX还可以用于自身免疫性疾病、病毒感染和其他HSF1介导的疾病研究。
图9.NPX的化学结构[9]
10、KSQ-(USP1抑制剂)
KSQ-是一款新型口服有效的泛素特异性肽酶1(USP1)别构抑制剂，该分子的活性水平Ki值达到1.2nM。目前正处于临床I期研究阶段，适应症为肿瘤。此外，KSQ-主要用于治疗对USP1或PARP活性的抑制有反应的疾病(特别是癌症)的联合用药研究。
图10.KSQ-的化学结构[10]
总结
癌症一直是严重威胁人类生活质量和健康安全的重大疾病。随着肿瘤学机制的深入研究，同时药物发现的手段也不断进步，科学家发现并设计了许多临床疗效好并且毒副作用小的新型候选分子，为肿瘤患者带来了治愈的新希望。我们相信，根据肿瘤发生机制的新见解，不断提出新的化学治疗策略，攻克癌症指日可待。
参考文献
1.Nasveschuk,ChristopherG.etal.Preparationof3-substitutedpiperidine-2,6-dione