神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合是泛瘤种基因变异，现已成为肿瘤治疗的理想靶点。年11月16日，拉罗替尼作为NTRK基因融合抑制剂被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床治疗。自拉罗替尼问世以来，其惊人的疗效为包括肺癌、肠癌、甲状腺癌、儿童实体瘤等瘤种的治疗带来了革命性的突破。目前拉罗替尼已正式在中国获批上市。为此，《中国医学论坛报》特别邀请到医院张翼鷟教授，解读拉罗替尼在儿童肿瘤领域的应用和前景。本文将访谈内容整理如下，与读者共享。
专家简历
张翼鷟教授
中山大学肿瘤防治中心
教授，主任医师，博士生导师，儿童肿瘤科主任
华南肿瘤学国家重点实验室课题组组长
中山大学肿瘤防治中心学术委员会委员中国抗癌协会血液病转化专业委员会候任主委CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委CSCO中国抗淋巴瘤联盟儿童及青少年学组常务副组长
中国医药教育协会转化医学专业委员会医院协会儿童肿瘤专业委员会常委中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委（第四、五届）
张翼鷟教授专访视频
儿童肿瘤整体预后好，难点多，精准诊疗前景广阔
Q1:作为儿童肿瘤领域的专家，您一直奋战在临床和科研的一线，您认为儿童实体瘤与成人实体瘤存在哪些差异？
张翼鷟教授：儿童肿瘤与成人肿瘤的差异可以总结为以下四点。第一，来源不同。儿童肿瘤主要来源于生长活跃、代谢旺盛的淋巴造血组织、间叶组织及胚胎的残留组织，常见的恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、神经母细胞瘤、软组织肉瘤、肾母细胞瘤和生殖细胞瘤等。而成人恶性肿瘤多由成熟细胞转变，其中上皮细胞来源的肿瘤较多，包括肺癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌等。第二，致病因素不同。儿童肿瘤发病原因未明，部分可能与胚胎发育过程中基因改变相关。成人肿瘤的致病因素多为后天相关，例如吸烟、饮酒、电离辐射、饮食不当、病*感染和慢性炎症等。第三，年龄分布不同。儿童肿瘤的年龄分布相对集中，超过半数的胚胎性恶性实体瘤主要发生于3岁以下儿童，青少年则好发骨肉瘤、尤文肉瘤和霍奇金淋巴瘤等；而成人肿瘤的年龄分布广泛，各个年龄段均可发生。第四，预后不同。儿童肿瘤恶性程度高、肿瘤生长快、对放化疗敏感，整体治愈率可达70%以上；而成人恶性肿瘤潜伏期长、生长相对较慢、对放化疗的敏感性、耐受性和整体治疗效果较儿童差。
Q2:请您谈谈儿童实体瘤诊疗现状和难点？儿童实体瘤精准治疗未来有怎样的发展和前景？
张翼鷟教授：儿童肿瘤发病率近年来呈上升趋势，儿童肿瘤位列除意外死亡外儿童死亡原因第一位。虽然儿童肿瘤的治愈率随着治疗的进步已得到明显提高，但是儿童肿瘤异质性强，早期低危和晚期高危患者预后差距大。儿童实体瘤诊疗难点首先在于早期诊断困难。一方面，由于儿童肿瘤通常位于身体深部，孩子不善于表达，同时家长对儿童肿瘤的认识不足，导致很多患者确诊时已处于疾病晚期。另一方面，很多类型的儿童肿瘤目前仍缺乏特异性的肿瘤标志物，因此研发早期诊断的手段和方法对于儿童肿瘤诊治具有十分重要的意义。其次，由于儿童肿瘤发病机制不同于成人、标本获取不容易等原因，儿童肿瘤的临床和基础研究均滞后于成人肿瘤，导致相应的新技术、新方法、新药物的研发也滞后于成人，这使得高危儿童肿瘤患者缺乏新的治疗靶标和有效的靶向药物。拉罗替尼在国内获批上市为儿童肿瘤靶向药物的进步开创了新局面。最后，儿童肿瘤发病情况、规范诊疗方案、预后随访资料、生物信息平台数据库等在我国尚未完善地建立，仍需各方一道努力，共同推动我国儿童肿瘤工作的快速发展。
大力推进儿童肿瘤新药研发和临床试验、挖掘更多潜在靶点、探索联合用药的有效性和安全性、推动儿童肿瘤基因检测工作开展将成为儿童肿瘤精准诊疗主要的发展前景和方向。
疗效显著、安全兼顾，拉罗替尼治疗儿童肿瘤惊喜连连
Q3:NTRK基因融合是儿童实体瘤新发现的治疗靶点，拉罗替尼是NTRK基因融合的靶向药物，结合目前已公布的数据，您如何评价拉罗替尼对儿童实体瘤的疗效和安全性？
张翼鷟教授：NTRK是特殊的融合基因位点，可见于多种儿童和成人实体瘤。拉罗替尼作为一种具有高度选择性及中枢神经系统（CNS）活性的NTRK基因融合抑制剂，在婴幼儿纤维肉瘤、NTRK重排的梭形细胞肿瘤等儿童实体瘤表现出快速和持久的疗效。拉罗替尼已在40多个国家获批用于治疗携带NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者，近日，拉罗替尼已正式在中国获批上市。年SIOP更新的拉罗替尼Ⅰ/Ⅱ期临床研究数据显示，拉罗替尼在儿童肿瘤治疗中客观缓解率可达到88%，三年无进展生存期率为60%，三年总生存期率则高达97%。同时，拉罗替尼具有良好的用药安全性，与拉罗替尼相关的CNS不良反应主要为1/2级，未发现新的安全性或不可预期的安全性问题。
Q4:结合您所在的研究中心的拉罗替尼治疗儿童肿瘤的情况，请您分享一下拉罗替尼治疗儿童肿瘤的用药体会？
张翼鷟教授：医院（以下简称中肿）有10例儿童肿瘤患者参与了拉罗替尼的全球研究，是全球入组儿童患者多的中心之一。10例患儿中，3例为婴儿型纤维肉瘤（1例获完全缓解，2例获部分缓解），6例为NTRK重排的梭形细胞肿瘤（大部分获得部分缓解或疾病稳定），另有1例是高级别神经胶质瘤。虽然婴儿型纤维肉瘤患者NTRK基因融合比例为90%，是拉罗替尼治疗首要