翻译：徐敏荣校对：张微审核：许秀娟
摘要
本研究旨在评估头孢他啶/阿维巴坦(C/A)治疗危重症患者中革兰氏阴性菌(GNB)感染的疗效。这是一项在接受C/A治疗的GNB感染的危重患者中进行的一项多中心、回顾性、观察性研究。我们评估了人口统计学数据、感染的部位和严重程度、临床和微生物学结果以及死亡率。共有68例患者因严重GNB感染接受了C/A。主要感染为呼吸道感染（33.8%）、腹腔感染（22.1%）和尿路感染（10.3%）、菌血症22例（32.4%）。大多数感染并发脓*性休克（58.8%）或脓*症（36.8%），其中大多数需要生命支持治疗。肠杆菌属（79.4%）和铜绿假单胞菌（19.1%）是最常分离到的细菌，84.2%的分离株对碳青霉烯类耐药。34例患者（50.0%)接受C/A与其他抗菌药的联合治疗。50例患者(73.5%)表现出良好的临床反应性。25例（36.8%）患者记录了微生物根除。接受单药治疗或联合治疗的患者的临床反应性没有显著差异（79.4%vs.67.6%；P=0.27）。重症监护病房(ICU)的总体死亡率为41.2%。单变量分析显示，30天全因死亡率与菌血症、既往使用糖皮质激素和需要生命支持治疗显著相关（P0.05）。C/A是治疗危重患者中GNB引起的严重感染（包括耐碳青霉烯类分离株）的有效疗法。C/A与他药联合治疗与更佳的临床反应性无关。死亡率与菌血症的存在、既往使用糖皮质激素和需要生命支持治疗显著相关。
1.介绍
革兰氏阴性菌(GNB)是重症患者院内感染的主要原因之一。多重耐药(MDR)GNB引起的感染治疗选择有限，对于大多数患者来说，粘菌素或氨基糖苷类等抗生素已成为最后的选择。
头孢他啶/阿维巴坦(C/A)是头孢菌素β-内酰胺类抗生素头孢他啶和非β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的新型组合剂。C/A对AmblerA类、C类和一些D类酶具有更广泛的活性。C/A已被批准用于治疗复杂性尿路感染(cUTI)和复杂性腹腔内感染(cIAI)、医院获得性肺炎（包括呼吸机相关性肺炎）以及治疗选择有限的GNB引起的成年患者的感染。
尽管C/A的实用经验已经发表，但关于C/A治疗威胁危重患者生命的感染的有效性和安全性的数据很少。我们在西班牙重症监护病房(ICU)进行了一项多中心研究，报告C/A在治疗GNB引起危重患者的严重感染的有效性和安全性，并评估与死亡率相关的危险因素。
2.材料和方法
2.1.研究场所和设计
在西班牙对GNB感染接受C/A治疗的危重患者进行了一项多中心、回顾性、观察性队列研究。所包含的全部患者在年1月至年10月期间入住11家医院的ICU。该研究的设计和方法先前已在其他地方描述过。总之，所有患者均为成人（≥18岁），接受了≥48小时的C/A治疗，并且在ICU住院期间发生了GNB感染。主要结果是评估C/A治疗的有效性和安全性。次要结果是评估从治疗第一天开始的30天全因死亡率的危险因素。本研究经我院伦理委员会批准。
2.2.数据
审查医疗记录以确定接受C/A治疗的患者。如前所述，记录了以下数据：年龄、性别、查尔森合并症指数、APACHEII评分、使用C/A的原因、感染部位和严重程度、抗菌药物敏感性数据、生命支持疗法、C/A治疗的剂量和持续时间、临床和微生物反应性、不良事件（AE）、30天全因死亡率和结果。在治疗的第一天(SOFA1)、第三天(SOFA3)和第七天(SOFA7)使用SOFA评分评估基础疾病的严重程度。
2.3.一般定义和患者结果
所有感染均根据美国疾病控制和预防中心(CDC)标准定义，其严重程度根据脓*症和脓*性休克第三次国际共识定义进行评估。使用C/A的原因、剂量和治疗持续时间由主治医师确定。C/A经美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准以每8小时2.5g的静脉内剂量或根据肾功能调整后的等效剂量给药。联合治疗、临床和微生物反应性、感染相关死亡和治疗相关不良事件的定义已在有关文献报道中描述。
2.4.微生物学检测方法
在每个参与中心进行了培养、细菌鉴定和药敏试验。使用欧洲抗菌药物敏感性测试委员会(EUCAST)标准通过肉汤微量稀释确定抗菌药物敏感性；如果最小抑菌浓度(MIC)≤8μg/mL，则认为分离株对C/A敏感，如果MIC8μg/mL，则认为分离株对C/A耐药。MDR和广泛耐药(XDR)细菌的标准之前已描述。
2.5.统计分析
使用StataStatisticalSoftware：Release16（StataCorpLLC，CollegeStation，TX，USA）分析数据。定量和定性变量分别通过t检验或Mann-Whitney检验以及Yates校正或Fisher精确检验（双尾）的χ2检验进行分析。所有P值都是双侧的，P≤0.05的值被认为具有统计学意义。使用广义估计方程分析评估C/A治疗时SOFA的演变。链接函数为恒等函数，系高斯函数。治疗时间作为固定变量，并估计相关系数及其相应的95%置信区间(CI)。
3.结果
3.1.人口统计学、临床和微生物学数据
研究期间共评估了份C/A处方，68名危重患者符合分析队列的条件。其余41例因C/A持续时间48小时(n=19)、培养阴性(n=21)和同一患者的第二个C/A周期(n=1)而被排除在外。
表1列出了患者的主要流行病学、临床和微生物学特征。有43例男性(63.2%)，平均年龄为61.4±14岁。大多数患者来自内科（35.3%）和外科(35.3%)病房。大部分的患者在入院时有合并症，最常见的是糖尿病和由糖皮质激素治疗引起的免疫抑制。平均Charlson合并症指数为4.9±2.7。几乎一半的研究人群因脓*症/脓*性休克（48.5%）入住ICU，其次是术后监护治疗的患者（17.6%）。入住ICU时的平均APACHEII评分为19.5±7.5。医院获得性肺炎(26.5%)、腹腔感染(22.1%)和尿路感染(10.3%)是用C/A治疗的最常见的感染（表1）。22例（32.4%）患者出现菌血症，其中6例继发于导管，4例继发于腹腔感染，3例继发于肺炎，2例继发于软组织感染，1例继发于胆道感染，1例继发于尿路感染；5名患者(7.4%)患有原发性菌血症。9名患者（13.2%）有多种微生物感染，其中肺炎（4例）和腹腔感染（3例）最为常见。分离出的微生物是肠杆菌属54例（79.4%），铜绿假单胞菌13例（19.1%）和洋葱伯克霍尔德菌1例（1.5%）。分离株的主要耐药机制见表1。大部分(84.2%)的分离株对碳青霉烯类不敏感，最常见的是产生OXA-48和KPC的肠杆菌。
3.2.抗菌治疗
表2总结了抗菌治疗的主要特点、生命支持治疗、对治疗的反应性和结果。
从入院到开始C/A治疗的中位时间为29天[四分位距(IQR)16-78天；范围1-天）。在C/A治疗开始时，大部分患者接受了机械通气（80.9%）、血管活性药物（69.1%）和肾脏替代治疗（26.5%）等生命支持治疗。
在68例患者中，34例（50.0%）接受了C/A单药治疗，其余34例患者接受了与氨基糖苷类、替加环素或多粘菌素等其他抗菌药物联合治疗。C/A治疗的中位持续时间为10天（IQR9-15天；范围3-48天）。关于C/A剂量，52例患者使用标准剂量治疗。16例肾功能不全患者（23.5%）需要调整C/A剂量。
在C/A治疗期间，平均SOFA1、SOFA3和SOFA7评分分别为7.6±4.0、7.1±4.2和5.8±4.6。与SOFA1相比，SOFA3平均增加0.41分（95%CI–1.11至0.28；P=0.）。与SOFA1相比，SOFA7得分平均下降1.60分（95%CI–2.31至0.88；P0.）。
3.3.临床和微生物反应性
50例患者（73.5%）表现出良好的临床反应性，其中34/50（68.0%）在感染后存活并出院。其余16例患者在住院期间死于与感染无关的其他基础疾病。18例患者(26.5%)有不良的临床反应，其中14/18(77.8%)死于感染，另外4/18(22.2%)死于其他原因。关于微生物反应性，分别有25例（36.8%）和22例（32.4%）患者被根除和定植。仅在队列中的一例患者（1.5%）中检测到对C/A耐药。对耐碳青霉烯类弗氏柠檬酸杆菌腹腔感染治疗35天后出现耐药性。该患者同时接受了抗生素治疗并取得了微生物学和临床上的成功，但由医院死亡。随访期间未发现复发性GNB感染病例。
3.4.安全性和耐受性
仅一例患者(1.5%)发生严重不良事件。C/A与阿米卡星联合治疗产KPC肺炎克雷伯菌肺炎第7天出现严重血小板减少（最低血小板计数/mm3）。不良事件被归类为严重并提示停止C/A治疗。
3.5.死亡率和结果
表3呈现了死亡患者与幸存者的特征。总体30天死亡率为32.4%(22/68)；ICU总死亡率为41.2%（28/68）。患者入住ICU和总的住院时间的中位数分别为34天（IQR16-67天）和52天（IQR30-77天）。30天全因死亡率与菌血症（54.5%vs21.7%；P=0.）、既往使用糖皮质激素治疗（40.9%对15.2%；P=0.02）
以及需要生命支持治疗，如机械通气（%vs71.7%；P=0.）、血管活性药（86.4%vs60.9%；P=0.03)和肾脏替代治疗(45.4%vs17.4%；P=0.02）显著相关。从C/A治疗的第三天起，死亡率与较高的SOFA评分显著相关（SOFA3和SOFA7；P0.01）。
在其他人口统计学特征、感染类型和严重程度方面，或在接受单药治疗和联合治疗的患者之间，结果没有显著差异（50.0%vs50.0%；P=1）。接受单药治疗或联合治疗的患者的临床反应没有显著差异（79.4%vs67.6%；P=0.27）。两组患者在微生物根除（35.2%对vs38.2%）、定植（38.2%vs26.4%）或持久性（17.6%vs26.4%）方面也没有发现显著差异（P=0.72）。
4.讨论
本研究提供了关于C/A治疗危重患者严重GNB感染的真实经验。我们的研究表明，对于这些感染的重症患者，C/A是一种有效且安全的药物。在73.5%的患者中观察到良好的临床反应性，总体30天死亡率为32.4%。大多数感染是由肠杆菌属和铜绿假单胞菌引起的，值得注意的是，84.2%的分离株对碳青霉烯类耐药。此外，我们必须注意到，高达95.5%的患者患有脓*症或脓*性休克，需要生命支持治疗，如机械通气、血管加压药或肾脏替代治疗。
随机临床试验(RCT)已证明C/A在治疗复杂尿路感染医院获得性肺炎也并不逊色。然而，需要注意的是，将RCT结果外推到因MDR-GNB感染的ICU患者的实际经验可能不准确，因为C/A试验中纳入的危重患者中因这些微生物感染的数量一直很低。本研究描述了一系列危重患者，这些患者在以前的RCT或观察队列研究中没有很好的代表性。大多数患者有碳青霉烯耐药肠杆菌(CRE)或铜绿假单胞菌引起的严重感染。此外，他们中的大多数有多种合并症或免疫抑制，并且几乎都在C/A治疗期间接受了生命支持治疗。
观察性研究表明，在耐多药肠杆菌和铜绿假单胞菌引起的广泛严重感染中，C/A治疗的临床反应在50%到%之间，但在大多数感染中，危重患者的比例不到一半。这种不同的反应率可能是由于不同患者群体之间基础疾病严重程度的差异。索拉基等人报道了ICU的41名机械通气患者因CRE引起的严重感染而接受C/A治疗。接受C/A治疗的患者的临床治愈率显著高于接受其他抗菌药物治疗的患者[33/41(80.5%)vs19/36(52.8%)；P=0.01]。C/A组的28天生存率为85.4%，对照组为61.1%（时序检验=0.03）。我们在73.5%的患者中达到了良好的临床反应，其中68.0%的患者在感染后幸存下来。此外，我们观察到C/A治疗期间SOFA评分有显著改善，这表明尽管疾病严重，但C/A是一种有效的治疗方法。尽管我们观察到微生物反应（36.8%的病例被根除）低于之前发表的
（53-94.3%），但这可以用不同的研究使用不同的微生物反应标准来解释。死亡率与菌血症的存在和需要生命支持治疗显著相关是与之前的报道一致的。然而，糖皮质激素治疗对预后的影响以前没有报道过。
在以前的报告中，C/A与其他抗生素联合用于19-87.5%的患者难以评估C/A对结局的具体影响。然而，大多数研究发现接受联合治疗或单药治疗的患者的临床结果没有差异。在一项纳入7项RCT和6项回顾性研究的名患者的荟萃分析中，与C/A单药治疗相比，接受C/A联合治疗的患者的死亡率没有差异（OR0.96，95%CI0.65–1.41）。所有回顾性研究都确定CRE是感染的原因，C/A在很大程度上用于适应症外适应症，如血流感染。最近另一项包括11项研究的荟萃分析评估了C/A作为单一疗法或联合疗法对CRE和铜绿假单胞菌感染的疗效。两组的死亡率相似（联合治疗为38.1%，单药治疗为30.9%）。在我们的研究系列中，有一半的患者使用了氨基糖苷或替加环素等其他活性药物联合治疗，并没有观察到联合治疗或单药治疗在临床结果上的差异。联合治疗缺乏积极作用表明，C/A单药治疗可能足以治疗敏感GNB引起的感染，即使在危重患者中也是如此。
据全球报道，铜绿假单胞菌对C/A的敏感性低于肠杆菌，耐药率在2.8%~18%之间，β-内酰胺酶相关突变是导致C/A耐药的主要机制。在我们的研究中，我们只发现1例C/A耐药，出现在复杂腹腔感染的长疗程治疗之后。不幸的是，分离株的耐药机制尚不清楚。
观察性研究中报告的不良事件频率介于3.4%和15.8%之间。在接受β-内酰胺类抗生素的危重患者中描述了血液系统相关的不良事件。尽管难以建立因果关系，但我们观察到在C/A治疗期间出现了血小板减少症，这被认为可能与药物有关。
我们应该承认这项研究的一些局限性。虽然该研究纳入了大量重症患者，但它是一项观察性和回顾性研究，没有对照组，因此不能排除对结果的解释存在一些偏差。此外，使用C/A作为单一疗法或联合疗法的决定由主治医师决定。最后，不同类型感染的存在也可能限制分析。然而，该研究的主要优势在于数据来自于11个ICU，因此研究结果可以合理地应用于其他机构。
总之，我们的研究表明，在治疗ICU患者中由GNB引起的严重多重感染，例如CRE（产生KPC和OXA-48）和铜绿假单胞菌时，C/A是一种有效且安全的药物。C/A与其他抗菌药物的联合治疗与更好的临床或微生物学反应性无关。在评估的ICU患者群体中，死亡率主要与存在菌血症、既往使用糖皮质激素和需要生命支持治疗有关。
译者简介：
徐敏荣，主治医师，年至今工医院重症医学科。
同德重症
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